Präklinische Charakterisierung und mikro-RNA-basiertes Targeting von Fibroblasten zur Behandlung von Entzündungen und Zerstörungen
Projektleiter
Prof. Dr. med. Thomas Kamradt (PI)
Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner (PI)
PD Dr. rer. nat Elena Neumann (Co-PI)
Weitere Partner
Prof. Dr. med. Thomas Pap, (PI)
Joanna Sherwood, PhD, (Co-PI)
Dr. med. univ. Adelheid Korb-Pap, (Co-PI)
Zusammenfassung
Fibroblasten spielen eine dominante Rolle in der Pathophysiologie von entzündlichen muskuloskelettalen Erkrankungen (EME). Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) weisen Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) einen stabilen, aggressiven Phänotyp auf, insbesondere die FLS in der Auskleidungsschicht von chronisch entzündeten Gelenken. Diese sind von denen bei akuter Entzündung zu unterscheiden sowie von denen die sich in tieferen Teilen des Synoviums befinden. Es gibt Hinweise dafür, dass die lokale Mikroumgebung ein treibender Faktor für die pathogenen Effektorfunktionen der FLS ist und dass diese nicht nur zwischen verschiedenen EMEs unterschiedlich sind, sondern auch innerhalb eines bestimmten mesenchymalen Kompartiments, z. B. eines Gelenks. In letzter Zeit konnten wir und andere Gruppen zeigen, dass epigenetische Veränderungen wichtig für den phänotypischen Wechsel von FLS sind und dass Veränderungen der Mikroumgebung oder Medikamente darauf einen Einfluss haben. Mit diesem Projekt untersuchen wir (i), wie die Mikroumgebung den aggressiven Phänotyp in FLS instruiert und (ii) ob und wie dieser durch Veränderung der Expression relevanter Mikro-RNAs (miRs) moduliert werden kann. Um wichtige instruktive Signale zu analysieren, werden wir uns in Zusammenarbeit mit unseren Partnern auf drei große Bereiche konzentrieren: die Vaskulatur, die extrazelluläre Matrix (ECM) und das adaptive Immunsystem. Wir werden eine Kombination von hypothesengesteuerten Ansätzen basierend auf unseren bestehenden Daten und neuartigen Screening-Strategien verwenden, darunter Massenzytometrie-basierte Einzelzellenanalyse, um aggressive RA-FLS im Vergleich zu anderen EMEs zu charakterisieren. In einem präklinischen translationalen Ansatz soll untersucht werden, wie wichtig die Überexpression von miRs oder deren Herunterregulierung durch Antagomirs ist, um den aggressiven Phänotyp der FLS sowohl in vitro als auch im Tiermodell (G6PI-induzierte Arthritis und SCID-Mausmodell) von EME umzukehren.