Projektleiter

Prof. Dr. med. Thomas Pap (PI)
Dr. Joanna Sherwood, PhD (Co-PI)
Dr. med. univ. Adelheid Korb-Pap (Co-PI)

Weitere Partner

Prof. Dr. med. Peter Lamprecht* (PI)
Prof. Dr. med. Udo Schumacher** (Co-PI)

Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner (PI)
PD Dr. rer. nat Elena Neumann (Co-PI)

Zusammenfassung

Knorpelschäden sind ein Schlüsselereignis bei mehreren entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates (IMD), insbesondere bei rheumatoider Arthritis (RA). Wir haben zuvor gezeigt, dass bei RA eine frühe Knorpelschädigung ein wesentlicher auslösender Faktor für mesenchymale Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) ist, um ihren krankheitsspezifischen, aggressiven und wandernden Phänotyp zu erhalten. Im Rahmen des vom BMBF finanzierten National Epigenome Consortium (DEEP) haben wir kürzlich eine Reihe von Kandidatengenen wie Lasp1 identifiziert, die epigenetisch verändert sind an der Transformation von FLS in RA beteiligt. Abgesehen von dem allgemeinen Verständnis, dass Knorpelabbauprodukte benachbarte Zellen stimulieren können, lösen die Mechanismen, durch die Knorpelschäden im Zusammenhang mit anderen Veränderungen wie dem Immunsystem auftreten, epigenetische Veränderungen aus und können krankheitsspezifische Effekte bei IMDs ausüben bleibt unklar. Interessanterweise legen unsere eigenen Daten von degenerativen Gelenkerkrankungen nahe, dass Knorpelschäden nicht nur zur Freisetzung von Strukturproteinen und deren Fragmenten führen, sondern vor allem auch zur Freisetzung von Chemokinen und Wachstumsfaktoren, die in gesundem Gelenkknorpel und gebunden sind dienen normalerweise als homöostatische Faktoren für Chondrozyten. Basierend auf diesen Daten wollen wir untersuchen, wie bei chronischen Autoimmunentzündungen lösliche Faktoren, wie sie aus dem Knorpel freigesetzt werden, das epigenetische Profil von mesenchymalen Zellen regulieren und zur Entwicklung eines autonom aggressiven Phänotyps beitragen. Wir wollen der Hypothese folgen, dass lösliche Faktoren, die bei Knorpelschäden im Rahmen eines „zweiten Treffers“ freigesetzt werden, wie beispielsweise das Fehlen regulatorischer Immunmechanismen, zur epigenetischen Prägung von Signalen in mesenchymalen Zellen führen und somit dazu beitragen zum Wechsel von akuten zu chronischen IMDs. Wir schlagen vor, dass die Hemmung dieser Signale die Chronizität von IMDs beeinflusst, die Auflösung von entzündlichen Gewebeschäden fördert und Regenerationsversuche erleichtert.

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